Чл.1. С тази наредба се определят изискванията за Добра производствена практика (ДПП) при производството на ветеринарномедицински препарати (ВМП) съгласно приложението.
Чл.2. (1) Контролните органи на Националната ветеринарномедицинска служба (НВМС) извършват проверки за установяване на съответствието на производството на ВМП с изискванията на ДПП.
(2) Институтът за контрол на ветеринарномедицински препарати (ИКВП) издава сертификат за ДПП съгласно изискванията на наредбата.
Чл.3. (1) Производителят организира производствения процес в съответствие с изискванията за ДПП при производството на ВМП и при спазване на условията, при които е издаден лицензът му за производство.
(2) Внос на ВМП или суровини за производство на ВМП се извършва в съответствие с чл.92 от Закона за ветеринарномедицинската дейност (ЗВД), като вносителят гарантира, че са произведени при спазване на изискванията за ДПП.
Чл.4. (1) Производителят доказва, че целият производствен процес се извършва в съответствие с документацията от досието за регистрация на ВМП при условията, одобрени от контролните органи.
(2) Производителят осъвременява методите на производство и контрол в съответствие с достиженията на научно-техническия прогрес и с изискванията на ДПП.
Чл.5. (1) Производителят трябва да създаде система и да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация с цел осигуряване качеството на произвежданите ВМП.
(2) Производителят определя в писмени длъжностни характеристики задълженията и отговорностите на ръководния и контролния персонал, включително и на квалифицираното лице/лица, отговорни за прилагане и изпълнение на ДПП при производството на ВМП.
(3) Производителят определя йерархичните връзки между персонала в организационна схема.
(4) Организационната схема и длъжностните характеристики трябва да са в съответствие с правилника за вътрешния ред на предприятието.
(5) На персонала се дават достатъчно правомощия, за да изпълнява точно задълженията си.
Чл.6. (1) Производителят осигурява провеждането на първоначално и последващо периодично обучение на персонала, което включва теория и прилагане на принципите на системата за осигуряване на качеството и ДПП.
(2) Производителят разработва хигиенни програми, съобразени с производствените процеси, и извършва периодичен контрол върху изпълнението им. Програмите включват изисквания към личната хигиена, работното облекло и здравословното състояние на персонала.
Чл.7. (1) Помещенията и производственото оборудване се проектират, конструират и поддържат така, че да:
1. отговарят на планираните производствени операции;
2. се намали максимално рискът от допускане на грешки;
3. се осигури възможност за ефективно почистване и поддръжка с цел избягване на замърсяване, кръстосано замърсяване и на други неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП.
(2) Производителят определя критичните точки в помещенията и оборудването, които могат да повлияят върху качеството, и осигурява тяхното валидиране.
Чл.8. (1) Производителят организира система за документиране на производствените регламенти (производствена рецепта, производствени и опаковъчни процедури), стандартни оперативни процедури и партидна документация.
(2) Предварително установените процедури за основните производствени операции и партидната производствена документация се предоставят на контролните органи при поискване.
(3) Документите по ал.1 и 2 се водят ясно и четливо и осигуряват възможност за проследяване на всички етапи на производство на всяка партида ВМП.
(4) Партидната документация се пази една година след изтичане срока на годност на партидата ВМП.
Чл.9. (1) При използване на електронни, фотографски или други системи за съхранение на данни вместо писмена документация производителят е длъжен чрез изпитване на системите да потвърди сигурността за пазене на данните по време на съответния период на съхранение.
(2) Системата за електронно съхранение на данни трябва да:
1. е защитена срещу загуби или повреждане (дубликация или поправки и трансфер в друга система за съхранение) на данните;
2. може лесно да предостави наличните данни в подходяща форма.
Чл.10. (1) Различните производствени процеси се осъществяват съгласно предварително установените от производителя инструкции и процедури в съответствие с ДПП.
(2) Производителят осигурява:
1. подходящи и достатъчни ресурси за осигуряване на производствения контрол;
2. подходящи технически и/или организационни мерки за избягване на кръстосаното замърсяване и смесване;
3. валидиране за всяко ново производство или съществена промяна в производствения процес;
4. редовно ревалидиране на критичните фази от производствения процес.
Чл.11. (1) Производителят създава и поддържа отдел за контрол на качеството, който е независим от всички останали отдели.
(2) Отделът по ал.1 се ръководи от лице, което отговаря на изискванията на чл.91 ЗВД.
Чл.12. (1) Отделът за контрол на качеството разполага с една или повече лаборатории с подходящ персонал и оборудване за изпълнение на необходимите изследвания и тестове на изходните суровини, опаковъчните материали, междинни и крайни ВМП.
(2) Изследванията и тестовете по ал.1 могат да се възложат от производителя с писмен договор и на външна лаборатория, одобрена от НВМС.
Чл.13. При изпитване на крайния ВМП отделът по осигуряване на качеството взима под внимание резултатите от контрола в процеса на производството и съответствието с документацията за регистрация на ВМП.
Чл.14. (1) Мострите от всяка партида на крайните ВМП се пазят най-малко една година след изтичане срока им на годност.
(2) Мострите от използваните изходни суровини (различни от разтворители, газове и вода) се пазят най-малко две години от пускането на ВМП за продажба. Този период може да бъде скъсен, ако тяхната стабилност, посочена в документацията за регистрация, е по-кратка.
(3) Мострите по ал.1 и 2 при поискване се предоставят на контролните органи.
Чл.15. (1) Когато някоя от производствените операции или аналитичните изпитвания се извършват по договор, задължително договорът между възложителя и изпълнителя е в писмена форма.
(2) В договора се определят отговорностите на всяка от страните по отношение спазване изискванията на ДПП при производството на ВМП от изпълнителя и начинът, по който квалифицираното лице ще осъществи своите задължения.
(3) Копие от договора за производство и анализ на ВМП се представя в ИКВП.
(4) Изпълнителят по договора няма право да се договаря с трета страна за изпълнение на задълженията, които са му възложени с договора по ал.1, без изричното писмено съгласие на възложителя.
(5) Изпълнителят спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП и осигурява достъп на контролните органите за проверка.
Чл.16. (1) Производителят създава система за документиране на получените сигнали във връзка с качеството на ВМП. Всеки сигнал относно качеството на ВМП се записва и разследва от производителя.
(2) Производителят създава система за блокиране и изтегляне от търговската мрежа на ВМП, показали отклонения в качеството. Всеки сигнал, свързан с отклонение в качеството на ВМП, се документира и проверява.
(3) Производителят информира ИКВП за всяко отклонение в качеството на ВМП в срок до 15 дни от установяването му.
(4) При реализиран износ на ВМП и констатирано впоследствие отклонение в качеството на ВМП производителят е задължен незабавно да информира компетентния орган на страната вносител.
Чл.17. (1) Производителят на ВМП организира провеждането на непрекъснат контрол на производствения процес съгласно изискванията на ДПП и въвежда необходимите корекции.
(2) Протоколите от всяка вътрешна инспекция и предписанията се съхраняват и при поискване се предоставят на контролните органи.

§ 1. По смисъла на тази наредба:
1. "Билков лекарствен ВМП" е лекарствен ВМП, съдържащ активни вещества, получени изключително от растения и/или растителни дроги.
2. "Биогенератор" е затворена система, каквато е например ферменторът, в която биологичните агенти се поставят заедно с други материали с цел да се осигури тяхното възпроизводство или продукцията на други субстанции чрез взаимодействие с други материали. Биогенераторите обикновено са свързани с устройства за регулиране, контрол, свързване, както и такива за добавяне и изтегляне на материали.
3. "Биологични агенти" са микроорганизми, включително и генетично модифицирани, клетъчни култури и ендопаразити, независимо дали са патогенни или не.
4. "Валидиране" са документирани дейности с цел доказване в съответствие с принципите на ДПП, че една процедура, процес, оборудване, материал, дейност или система действително води до очакваните резултати.
5. "Ревалидиране" е повторен процес на валидиране.
6. "Ветеринарномедицински препарат" е:
а) субстанция или комбинация от субстанции, предназначени за профилактика или лечение на заболявания при животни, в готов за употреба вид;
б) субстанция или комбинация от субстанции, които могат да се прилагат върху животни за диагностициране или възстановяване, коригиране или промяна във физиологичните функции на животните, в готов за употреба вид.
7. "Субстанция" е всяка материя, независимо от произхода й, която може да бъде:
а) човешка: човешка кръв или кръвни ВМП;
б) животинска: микроорганизми, цели животни, част от органи, животински секрети, токсини, екстракти, кръвни ВМП;
в) растителна: микроорганизми, растения, части от растения, растителни секрети, екстракти;
г) химична: елементи, естествени срещащи се химични материали и ВМП, добити чрез химична промяна или синтез.
8. "Въздушен шлюз" е затворено пространство с две или повече врати, разположено между две или повече помещения с различен клас чистота с цел да се контролира въздушният поток между тези помещения, когато трябва да се влезе в тях. Въздушният шлюз се конструира по начин, който позволява да се използва от хора или за вещества и материали.
9. "Възстановяване" е добавяне на цяла или част от предишна партида с изискваното качество към друга партида на определен етап от производството.
10. "Добра производствена практика" е част от системата за осигуряване на качество, която гарантира, че ВМП се произвеждат и контролират в съответствие с утвърдените стандарти за качество съобразно предназначението им и в съответствие с изискванията за регистрация на препарата.
11. "Затворена зона" е зона, конструирана и поддържана по определен начин и оборудвана с подходящи климатични инсталации и филтри, така че да предотвратява замърсяването на външната околна среда с биологични агенти, намиращи се в нея.
12. "Изходен материал" е всяка субстанция с определено качество, използвано при производството на лекарствени ВМП, с изключение на опаковъчните материали.
13. "Калибриране" е поредица от действия, които се извършват при точно определени условия, за да се установи съотношението между стойностите, които показва даден инструмент или измервателна апаратура, и съответните познати стойности на стандарта образец.
14. "Карантина" е състояние на изходни или опаковъчни материали, междинни, насипни или крайни ВМП, изолирани физически или по друг подходящ начин, докато се очаква решение за тяхното освобождаване, отказване или преработване.
15. "Квалифицирано лице" е лице, отговорно за освобождаване на всяка партида от крайния ВМП за продажба и което гарантира, че партидата ВМП е произведена и проконтролирана в съответствие с изискванията за регистрация на ВМП.
16. "Клетъчна банка" е система, чрез която последователни партиди от определен ВМП са произведени от клетъчна култура, получена от една и съща основна клетъчна банка, цялостно характеризирана за идентичност. Определен брой контейнери от същата основна клетъчна банка се използват за изготвянето на работни клетъчни банки. Системата клетъчна банка се валидира за ниво на преминаване или брой дублиращи се популации над това, което е постигнато по време на обикновеното производство. Култура от клетки, цялостно характеризирана, разпределена в контейнери чрез единична операция по начин, който осигурява еднаквостта и съхранена при условия, осигуряващи стабилността. Основната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура - 70 °С или по-ниска. Култура от клетки, получена от основната клетъчна банка и предназначена за изготвянето на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка се съхранява при температура - 70 °С или при температура, указана от производителя.
17. "Клетъчна култура" е резултатът от култивиране на клетки in vitro, изолирани от многоклетъчни организми.
18. "Компютризирана система" е система, включваща приемането на данни, електронната им обработка и представянето на информация, която може да се използва както за докладване, така и за автоматичен контрол.
19. "Контролирана зона" е зона, конструирана и поддържана по начин, при който са взети редица мерки за контрол на внасяне на евентуално замърсяване (климатична инсталация за осигуряване на клас Д) и инцидентно освобождаване на живи организми. Нивото на упражнявания контрол зависи от природата на организмите, които се използват в процеса. Като минимум зоната да се поддържа при отрицателно въздушно налягане спрямо непосредствената околна среда, така че да позволява ефикасно отстраняване дори и на минимални количества въздушни замърсители.
20. "Контрол в процеса на производството" е извършваният контрол по време на производството с цел наблюдение и ако е необходимо, регулиране на процеса за осигуряване съответствието на ВМП с неговата спецификация. Контролът на околната среда и на оборудването също се смята за част от контрола в процеса на производството.
21. "Контрол на качеството" е общият сбор от организирани мерки, създадени с цел да се осигури ВМП да са с изискваното качество, необходимо за начина им на употреба.
22. "Кръстосано замърсяване" е замърсяване на материал или ВМП с друг материал или ВМП.
23. "Краен ВМП" е всеки лекарствен ВМП, преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането.
24. "Неопакован (насипен) ВМП" е ВМП, който е преминал през всички етапи на производствения процес с изключение на опаковането.
25. "Опаковане" са всички операции, включващи пълненето и етикетирането, на които се подлага насипният неопакован ВМП, за да стане краен ВМП.
26. "Опаковъчен материал" са всички материали, използвани при опаковането на лекарствения ВМП, с изключение на тези, които се използват за товарене и транспортиране. Опаковъчните материали се делят на първични и вторични в зависимост от това, дали влизат или не в пряк контакт с ВМП.
27. "Партида (серия)" е определено количество от изходен материал, опаковъчен материал или ВМП, произведен в един производствен процес или серия от процеси и характеризиращ се със своята хомогенност. Контролът на крайния ВМП, партида от лекарствен ВМП, обхваща всички единици на фармацевтичната форма, които са произведени от едно и също първоначално количество изходен материал и са претърпели серия от производствени операции или една стерилизационна операция, или в случаите на непрекъснато производство всички единици, които са произведени за точно определен период от време.
28. "Партиден (сериен номер)" е отличителна комбинация от цифри и/или букви, която специфично идентифицира партидата.
29. "Преработване" е обработване отново на цяла или част от партида на ВМП, неотговарящ на някои изисквания за качество на определен етап от производствения процес, за да може чрез една или повече допълнителни операции ВМП да отговори на тези изисквания.
30. "Производство" са всички операции, включени при изготвянето на фармацевтичния ВМП - от купуване на материали и ВМП, производство, качествен контрол, освобождаване, съхранение и разпределение на завършения ВМП.
31. "Производител" е притежателят на лиценз за производство.
32. "Производствени операции" са всички операции, включени в изготвянето на фармацевтичния ВМП - от получаването на материалите, през тяхното обработване и опаковане до получаването на крайния ВМП.
33. "Процедури" са описания на операциите, които трябва да бъдат извършени, предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, както и действията, които трябва да бъдат приложени директно или индиректно при производството на лекарствен ВМП.
34. "Стерилност" е отсъствие на живи организми. Условията, при които се провежда тестът за стерилност, са посочени в Европейската фармакопея.
35. "SPF - Specific-Patogen-Free животни" са опитни животни, свободни от патогенни агенти (SPF) или от всякакъв вид микроорганизми, включително и от нормалната чревна флора (гнотобиотични животни).
36. "Спецификация" е подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството. Спецификацията служи за основа за оценка качеството на ВМП.
37. "Съгласуване" е сравняване на теоретичното с действително произведеното или използваното количество ВМП или материал, вземайки под внимание приетите отклонения.
38. "Течни газове" са газове, които при нормална температура на пълнене и налягане се намират под формата на течност в цилиндъра.
39. "Чиста площ" е площ с контролирана околна среда по отношение на механично и микробно замърсяване, конструирана и използвана по начин, който позволява да се намали въвеждането, размножаването и задържането на замърсителите в същата зона.
40. "Чиста и затворена зона" е зона, конструирана и поддържана по начин, който позволява да се достигнат изискванията едновременно за чиста и затворена зона.
41. "Ограничаване влиянието" е действие за ограничаване на определени биологични агенти или вещества, разположени в определено пространство.
42. "Първично ограничаване влиянието" е система за ограничаване влиянието, която предотвратява напускането на биологичните агенти от непосредственото работно пространство. Това включва използването на затворени контейнери или безопасни биологични пространства заедно с оперативните процедури по сигурността.
43. "Вторично ограничаване влиянието" е система за ограничаване влиянието, която предотвратява напускането на биологичните агенти в околната среда или друга работна зона. Това включва употребата на стаи със специално конструирана климатична инсталация, наличието на въздушни шлюзове и/или стерилизатори, през които да преминават материалите, както и надеждни оперативни процедури. В много случаи това може да е като допълнение към първичното ограничаване влиянието.
44. "Цилиндър" е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане.
45. "Система от щамове" е система, която позволява да се получат партиди от определен ВМП от един и същ основен щам чрез определен брой пасажи. За редовно производство работният щам се получава от основния щам. Крайният ВМП се получава от работния щам, който не е преминал повече пасажи на основния щам от ваксината, както е показано по време на клиничните изпитвания, с оглед запазване безопасността и ефикасността на ВМП. Историята на произхода и пасажите на работния щам са документирани.Основният щам е култура от микроорганизми от единичен източник, посята в контейнери чрез една операция по начин, който осигурява еднаквостта, стабилността и предотвратява замърсяването. Основният щам се съхранява обикновено при температура - 70 °С или по-ниска. Лиофилизираните основни щамове се съхраняват при температура, за която се знае, че осигурява стабилността им.Работният щам е култура от микроорганизми, получена от един основен щам и предназначена за употреба в производството. Работният щам се посява в контейнери и се съхранява при условията, описани за основния щам.
46. "По време на почивка" е състояние, когато цялата инсталация е комплектована и производственото оборудване е включено, но персоналът е извън работните зони.
47. "По време на работа" е състояние, когато цялата инсталация функционира в работен режим с определения за зоната брой работещ персонал.
48. "Осигуряване на качеството" е съвкупността от всички систематизирани мерки, предприети с цел да се гарантира качеството на ВМП, заявено при регистрацията му.

§ 2. Тази наредбата се издава на основание § 5 от заключителните разпоредби на Закона за ветеринарномедицинската дейност.
§ 3. Наредбата влиза в сила от 1 януари 2003 г.
Министър: Мехмед Дикме

Приложение към чл.1

I. Общи положения
1. Притежателят на лиценза за производство на ветеринарномедицински препарати (ВМП) ги произвежда така, че те да са годни за употреба според предназначението им и да отговарят на критериите, посочени в лиценза за продажба, и да не излагат животните, за които са предназначени, и потребителите на риск, произтичащ от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност. Постигането на тази цел (свързана с качеството) е отговорност на ръководството на производителя и изисква участието на служителите от всички отдели, на всички нива в производството, както и на доставчиците и дистрибуторите. За постигането на тази цел се изисква производителят да има подробно разработена и правилно изпълнявана система за осигуряване на качеството, която включва изискванията за ДПП, както и съответния контрол на качеството. Системата се документира и системно се контролира нейната ефективност. Всички елементи на системата за осигуряване на качеството трябва да разполагат с достатъчен брой компетентен персонал, както и с подходящи и достатъчни помещения и оборудване. Притежателят на разрешение за производство и квалифицираните лица имат и допълнителни отговорности, произтичащи от действащото законодателство на страната (ЗВД, правилника за прилагане на ЗВД и съответните наредби).
2. Основните концепции за осигуряване на качеството, изискванията за ДПП и контрол на качеството са взаимно свързани. Тук те са описани така, че да се подчертае тяхната взаимна връзка и изключителната им важност при производството и контрола на ВМП.
II. Осигуряване на качеството
1. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на ВМП. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки с цел да се гарантира, че ВМП притежават необходимото качество, съответстващо на употребата им, за която са предназначени. В този смисъл осигуряването на качеството включва както ДПП, така и всички фактори, намиращи се извън обсега на това приложение.
2. Системата за осигуряване на качеството при производството на ВМП трябва да гарантира, че:
а) ветеринарномедицинският препарат е разработен и внедрен по начин, съобразен с изискванията за ДПП и Добра лабораторна практика (ДЛП);
б) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма и съответстват на изискванията за ДПП;
в) отговорностите на ръководния персонал са ясни и конкретни;
г) предприети са всички мерки за производството, доставката и употребата на точните изходни суровини и опаковъчни материали;
д) извършени са всички необходими контролни изпитвания на междинните ВМП, както и валидиране по време на производството;
е) крайният ВМП е произведен и проверен в съответствие с утвърдените писмени процедури;
ж) ветеринарномедицинският препарат не се доставя или продава преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с изискванията на разрешителното за употреба и всички други утвърдени нормативни изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на ВМП;
з) съществува задоволителна система от мерки, която гарантира, доколкото е възможно, че по време на съхранението, дистрибутирането и последващото движение на ВМП качеството му остава непроменено в рамките на срока на годност;
и) има процедура за вътрешна инспекция и/или качествен одит, чрез които се оценява редовно ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството.
III. Добра производствена практика
1. Добрата производствена практика е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП системно е произвеждан и контролиран в съответствие с утвърдените стандарти за качество, подходящи за неговото предназначение, и в съответствие с изискванията на разрешителното за употреба или спецификацията за ВМП. ДПП се отнася както за производството, така и за контрол на качеството.
2. Основните изисквания на ДПП са:
а) всички производствени процеси да са точно дефинирани и системно разглеждани в светлината на натрупания опит и производството на ВМП да е постоянно във времето, със съответстващо качество и спазване на спецификациите;
б) критичните етапи на производствените процеси и значимите промени в процеса се валидират;
в) всички необходими условия за ДПП са осигурени, включително и:
персонал с подходяща квалификация и опит;
подходящи помещения и площ;
подходящо оборудване и поддръжка;
точно определени изходни суровини, опаковки и етикети;
утвърдени процедури и писмени инструкции;
подходящи складови площи и транспорт;
г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено, специфично приложими към конкретните условия;
д) операторите да са обучени да извършват правилно операциите;
е) да са налице записващи устройства по време на самия процес или осъществяваната дейност;
документите да показват, че всички стъпки и инструкции от процедурите са били действително изпълнени и че количеството и качеството на ВМП са били според очакванията; всички значими отклонения се описват подробно и проучват;
ж) документацията от производството, включително и разпределението, която дава възможност за проследяване на пълната история на партидата, се съхранява в изчерпателна и достъпна форма;
з) дистрибуцията на ВМП да е с минимален риск за тяхното качество;
и) система за отзоваване на партиди ВМП от пазара или дистрибутора;
к) постъпилите оплаквания за партиди ВМП се проучват, причините за отклоненията се проучват и се предприемат подходящи мерки за предотвратяване на повторното им появяване.
IV. Контрол на качеството
1. Контролът на качеството (КК) е тази част от ДПП, която се отнася до вземане на проби, спецификации и тестуване (изпитване), а също така организацията, документацията и процедурите по освобождаването на ВМП, което гарантира, че всички необходими изпитвания са достатъчни и действително извършени в съответствие с утвърдените спецификации. Тези процедури показват, че суровините и материалите не са освободени за употреба, нито ВМП са освободени за доставка или продажба, докато тяхното качество не бъде оценено като задоволително.
2. Основните изисквания към КК са:
а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за: взимане на проби, инспектиране и изпитване на изходните материали (суровини), опаковъчните материали, междинните, насипните ВМП, както и крайните ВМП и където е необходимо, за опазване на околната среда според изискванията на ДПП;
б) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипните ВМП, както и от готовите ВМП се вземат по методи, утвърдени от КК;
в) методите са валидирани;
г) протоколите се изработват ръчно и/или от записващи прибори, които показват, че всички необходими процедури за вземане, инспектиране и изследване са действително извършени; всички отклонения се описват пълно и се проучват;
д) крайните ВМП да съдържат активни съставки, които да отговарят на качествения и количествения състав, съответстващ на разрешителното за употреба, и които са с нужната чистота; крайните ВМП да са затворени в подходящи контейнери с подробно описани етикети;
е) документиране по същество на резултатите от контролните проверки и резултатите от изпитванията на изходните материали, междинните и насипните ВМП за съответствие с утвърдените спецификации; оценката на крайния ВМП включва преглед на съответната производствена документация и разглеждане на отклоненията от определените процедури;
ж) освобождаването на партида от ВМП за продажба или разпространение става само след като квалифицирано лице удостовери, че тя съответства на утвърдените при регистрацията на ВМП спецификации;
з) съхраняване на достатъчно количество референтни проби както от изходните суровини и материали, така и от готовата партида ВМП, които позволяват по-нататъшни и/или допълнителни изпитвания, ако се наложат такива; референтните проби се съхраняват в окончателната им опаковка, освен ако не се произвеждат в изключително големи разфасовки.

I. Общи положения
1. Създаването и поддържането на задоволителна система за осигуряване на качеството и правилното производство на ВМП зависят от хората. По тази причина производителят трябва да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация, който да изпълнява всички задачи, които са негова отговорност. Личните отговорности трябва да бъдат точно определени в писмена форма и да бъдат ясно разбрани от всеки изпълнител. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП и да получава начално и последващо обучение, включително и хигиенни инструкции.
2. Производителят да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация и практически опит. Отговорностите, с които е натоварено едно длъжностно лице, не трябва да са толкова многобройни, че да представляват риск за качеството.
3. Производителят да има разработена организационна схема. Хората на отговорни длъжности да имат конкретни задължения, посочени в писмени работни характеристики, и съответно да са оторизирани да носят тези отговорности. Техните задължения могат да бъдат делегирани на заместници с необходимото ниво на квалификация. Не трябва да има празнини или неразяснено припокриване на отговорности по отношение прилагането на ДПП.
II. Ръководен персонал
1. Ръководният персонал включва ръководителя на производство, ръководителя на контрола на качеството или квалифицирано лице, определено за целта, което да изпълни всички задачи, които са отговорност на производителя. Ръководителите на производството и на контрола на качеството трябва да са напълно независими един от друг. При големи организации може да е необходимо да се делегират някои от функциите, изброени във точка II, подточки 4, 6 и точка III, подточки 1 и 2 от този раздел.
2. Задълженията на квалифицираните лица могат да се обобщят, както следва:
а) за ВМП, произведени в страната, квалифицираните лица трябва да гарантират, че всяка една партида е произведена и проверена в съответствие с изискванията на ДПП;
б) за ВМП, изработени извън страната, квалифицираното лице трябва да гарантира, че всяка внесена в страната партида е била изследвана от страната вносител;
в) квалифицираното лице трябва да впише в регистър или друг еквивалентен документ операциите, извършени преди всяко освобождаване, така че всяка партида да съответства на условията на издадените разрешителни за употреба и производство; отговорният персонал за тези задължения е необходимо да бъде запознат с условията на издадените разрешителни за употреба и производство, които са постоянни и на разположение на притежателя на разрешението за употреба, и носи техните отговорности; тези отговорности се делегират само на друго квалифицирано лице.
3. Ръководителят на производствения отдел е квалифицирано лице, което има следните задължения:
а) да осигури производството и съхранението на ВМП в съответствие с утвърдената документация така, че крайният ВМП да отговаря на изискваното качество;
б) да одобрява инструкциите, които се отнасят до производствените операции, и да осигури тяхното точно прилагане;
в) да осигури оценката и подписването от упълномощеното лице на производствената документация, преди да бъде изпратена в отдела за контрол на качеството;
г) да проверява поддръжката на условията на производство, помещенията и оборудването;
д) да осигури извършването на подходящите валидации;
е) да осигури провеждането на начално и последващо обучение на персонала от неговия отдел, адаптирано според нуждите.
4. Ръководителят на отдел контрол на качеството е квалифицирано лице, което има следните задължения:
а) одобрява или отхвърля в зависимост от своята преценка, изходни материали, опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП;
б) оценява партидната документация;
в) осигурява извършването на всички необходими изследвания;
г) одобрява спецификациите, инструкциите за проби, методите за изследване и други процедури за контрол на качеството;
д) одобрява и контролира договорите за анализи;
е) проверява поддръжката на неговия отдел, помещения и оборудване;
ж) осигурява извършването на всички необходими валидации;
з) осигурява провеждането на начално и последващо обучение на контролиращия персонал, адаптирано според нуждите.
5. Другите задължения на отдела за контрол на качеството са обобщени в раздел VI от тази глава.
6. Ръководителите на отделите за производство и КК имат някои общи или съвместно изпълнявани отговорности, свързани с качеството. Те са в съответствие с българското законодателството, а именно:
а) одобряване на писмените процедури и други документи, включително допълнения;
б) наблюдение и контрол на производствената среда;
в) хигиена на предприятието;
г) процеси на валидация;
д) обучение;
е) одобряване и контролиране на доставчиците на материали;
ж) одобряване и контролиране на възлагателното производство;
з) определяне и контролиране на условията за съхранение на материалите и ВМП;
и) съхраняване на партидната документация;
к) контролиране на съответствието с изискванията за ДПП;
л) вземане на проби, инспекция и проверка на факторите, които могат да окажат влияние върху качеството на ВМП.
III. Обучение
1. Производителят осигурява обучение за целия персонал, ангажиран в производствените зони или в контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката и хигиената), и на всички работници, чиито дейности могат да въздействат върху качеството на ВМП.
2. Новопостъпилите на работа се обучават по теория и практика на ДПП и получават подробни инструкции относно точното изпълнение на възложените им задължения. Обучението се провежда периодично и тяхната практическа ефективност трябва периодично да се оценява. Програмите за обучение се одобряват от ръководителя на отдел производство или от ръководителя на отдел контрол на качеството. Протоколите от обучението се съхраняват.
3. Персоналът, който работи в райони, където замърсяването е рисково, например чисти зони или зони, в които са държани високоактивни, токсични, инфекциозни или чувствителни материали, получава специално обучение.
4. Посетители или необучен персонал е за предпочитане да не бъдат допускани в производствените и в зоните за контрол на качеството. Ако това не може да се избегне, те получават предварително указания за хигиенните изисквания и определено предпазно облекло. Посетителите се придружават от човек от персонала, който внимателно следи действията им.
5. Концепцията за осигуряване на качество и всички мерки за подобряване на тяхното разбиране и прилагане се дискутира по време на всички сесии на обучение.
6. Подробни хигиенни програми се създават и адаптират към различните нужди в предприятието. Те включват процедури относно здравословното състояние, личната хигиена и предпазното облекло на персонала. Тези процедури трябва да бъдат разбрани и спазвани много стриктно от целия персонал, който влиза в производствените или в контролните зони. Хигиенните програми трябва да бъдат подкрепяни от ръководството и широко дискутирани през време на обученията.
7. При назначаване на персонала се прави медицински преглед. Отговорност на производителя е да създаде инструкции относно изискванията за здравословното състояние на персонала, който има отношение към качеството на ВМП. След първоначалния преглед, когато е необходимо, се извършват периодични прегледи във връзка със самата работа и личното здраве.
8. Не се допуска в производството на ВМП нито един болен от инфекциозно заболяване или с открити рани по тялото.
9. Всеки, който влиза в производствената зона, носи защитно облекло, подходящо за производствените операции, извършвани там.
10. Не се допуска хранене, пиене, дъвчене на дъвки или пушене, както и съхранение на храна, напитки, цигари или лични лекарства в производствените и складовите помещения. Строго са забранени каквито и да са нехигиенни действия в производствените зони или в друга зона, където ВМП може да се повлияе неблагоприятно.
11. Избягва се прекият контакт между ръцете на оператора и неопакования ВМП, както и всяка част от оборудването, които влизат в контакт с ВМП.
12. Персоналът се инструктира за ползването на мивките и другите приспособления за миене.
13. Всички специфични изисквания за производството на различните категории ВМП са описани в глава втора.

I. Общи положения

Помещенията и оборудването са разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да са подходящи за операциите, за които са предназначени. Тяхното проектиране и устройство да има за цел свеждането до минимум на риска от грешки; да позволява ефективно почистване и поддържане; недопускане на кръстосано замърсяване; да бъде възможно предотвратяването на всички неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП.
II. Помещения
1. Общи положения:
а) помещенията да са разположени в околна среда, която заедно с мерките за предпазване на производството създава най-малки рискове от предизвикване на замърсяване на материалите или ВМП;
б) помещенията да са внимателно поддържани по подходящ начин, така че ремонтните и поддържащите операции да не представляват опасност за качеството на ВМП; те да бъдат почиствани, а когато е необходимо, и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури;
в) светлината, температурата, влажността и вентилацията да са подходящи за съответното производство; да не влияят пряко или непряко в отрицателна насока на качеството на ВМП по време на тяхното производство и съхранение, както и на точното функциониране на оборудването;
г) помещенията да са проектирани и оборудвани по начин, който да осигурява максимална защита срещу влизането на насекоми и животни;
д) ръководството на производството предприема мерки да не се допусне влизане в зоните за производство, съхранение и контрол на неупълномощен персонал; през тези помещения не трябва да влиза и преминава персонал, който не работи в тях.
2. Производствени помещения:
а) производителят осигурява отделни самостоятелни помещения за производство на лекарствени ВМП, които създават възможност за алергизиране, например лекарства от пеницилиновия род, цитотоксични препарати и др., както и имунологичните ВМП, например ваксини; производството в тези отделни помещения предотвратява кръстосано замърсяване на ВМП; производството на други ВМП, като някои антибиотици, хормони, цитотоксични препарати, силно активни вещества, както и на немедицински ВМП, не се извършва в същите помещения; по изключение може да се допусне производството на посочените ВМП да се осъществява в едни и същи помещения, но в различно време и при наличие на валидирани процедури по почистване и допълнителни организационни мерки за предотвратяване нежеланото кръстосано замърсяване; не се допуска производството на технически отрови, като пестициди и хербициди, в същите помещения, които се използват за производство на ВМП;
б) помещенията са разположени по начин, който следва логичната последователност на технологичния процес, както и изискваната степен на чистота;
в) помещенията да разполагат с достатъчно работно пространство, така че оборудването и материалите да се разположат в логически порядък, за да се избегне рискът от объркване между различните ВМП или техните компоненти, да се избегне кръстосано замърсяване и да се намали рискът от пропуски или грешно извършване на всякакви производствени или контролни действия;
г) когато изходните и първоначалните опаковъчни материали, междинните или насипните ВМП са изложени на влиянието на околната среда, вътрешните повърхности на помещенията за производство (стени, подове и тавани) да са гладки, да нямат пукнатини, които да задържат замърсители, или да отделят частици (да се ронят); повърхностите да се почистват и дезинфекцират лесно и ефективно;
д) тръбопроводите, връзките между тях, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения се проектират и изпълняват по начин, който да предотврати създаването на трудни за почистване места; доколкото е възможно, техническото изпълнение на тези обслужващи съоръжения се осъществява по такъв начин, че поддръжката им да се извършва извън производствените помещения;
е) отводнителните канали да са с достатъчни размери и да са снабдени с предпазни сифони и отводи; в производствените помещения се избягват отворени канали, но ако е необходимо, те да са плитки с цел лесното им почистване и дезинфекция;
ж) производствените помещения да са снабдени с ефективна вентилация; климатичната инсталация да подава въздух с контролирани параметри (температура и където е необходимо, влажност и степен на филтриране); вентилацията и климатичната инсталация са двете подходящи системи за гарантиране предпазването на ВМП от влиянието на околната среда;
з) претеглянето на изходните вещества, необходими за изготвяне на рецептурата на ВМП, се извършва в отделна стая, проектирана и оборудвана за тази цел;
и) производителят предприема всички възможни мерки да се избегне кръстосаното замърсяване на ВМП, което може да се получи при операции, отделящи прах (например по време на вземане на проби, претегляне, смесване, опаковане на изсушени ВМП);
к) помещенията за опаковане на лекарствени ВМП да са специално проектирани и изпълнени по начин, който предотвратява смесването или кръстосаното замърсяване;
л) производствените помещения да са добре осветени особено когато в тях се извършва визуален контрол;
м) контролът на продукцията по време на производството може да се извършва в производственото помещение само в случай, че не носи риск за продукцията.
3. Складови площи:
а) складовете се разполагат на площ, която позволява подредено съхранение на различните категории материали и ВМП: изходни и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП, ВМП в карантина, освободени ВМП, а също така и за такива, които са върнати или изтеглени от пазара;
б) складовете да са проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия на съхранение; складовите помещения да са чисти, сухи и да се поддържа температура в подходящи граници; където се изискват специални условия на съхранение (например температура, влажност), те се проверяват и контролират;
в) платформите, от които се експедират или получават материали и ВМП, да са защитени от атмосферно влияние; помещенията за получаване да са проектирани и оборудвани така, че да позволяват почистване на контейнерите с постъпващи материали преди тяхното съхранение;
г) когато производителят разполага с отделни складови помещения за съхранение на вещества и ВМП, намиращи се в карантина, тези помещения ясно се обозначават (например със сигнални табели) и достъпът до тях се ограничава само за упълномощен персонал; всеки друг начин на съхранение на вещества и ВМП под карантина, вместо физическото разделение, да осигурява еквивалентна сигурност;
д) складовете да имат обособено помещение за вземане на проби от изходните материали; това помещение трябва да осигурява условия, които не оказват вредно влияние на веществата и материалите, от които се вземат пробите; когато вземането на проби е извършено в складовото помещение, се вземат всички предпазни мерки, за да се предотврати замърсяването или кръстосаното замърсяване;
е) отказани, отзовани или върнати материали или ВМП се съхраняват в отделни помещения, които са отделени от останалата част на склада;
ж) силноактивните материали или ВМП се съхраняват в специално определени помещения (безопасни зони), където са предприети всички мерки за сигурност;
з) напечатаните опаковъчни материали се съхраняват безопасно и сигурно.
4. Помещения за контрол на качеството (КК):
а) лабораториите за КК са разположени отделно от помещенията за производство; лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни лекарствени средства също са отделени една от друга;
б) помещенията на контролните лаборатории да са проектирани и построени така, че да осигуряват всички необходими условия за осъществяване на операциите в тях; осигурява се достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване; помещенията да разполагат с подходящо място за съхранение на проби и документацията от проведения контрол на продукцията;
в) необходими са отделни помещения, в които да са поставени особено чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др.;
г) специфични изисквания са необходими за лабораториите, в които се работи със специфични субстанции (като такива се смятат биологичните и радиоактивните проби).
5. Спомагателни помещения:
а) производителят осигурява подходящи помещения за почивка и освежаване на персонала; тези помещения да са физически отделени от останалите;
б) помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета да са леснодостъпни за персонала; те да са достатъчно на брой за работещите, които ги използват; тоалетните да не са пряко свързани с производствените или складовите помещения;
в) работилниците за поддръжка на оборудването се разполагат колкото е възможно по-далече от производствените зони; когато се налага съхранението на инструменти или части от оборудването в помещенията за производство, е необходимо това да бъде осъществявано в стаи или шкафове, които се използват само за тази цел;
г) вивариумите са добре изолирани от останалите зони; те имат отделен вход както за персонала, така и за постъпване на животните и разполагат с отделна климатична инсталация (вентилация).
6. Оборудване:
а) производственото оборудване е конструирано, разположено и поддържано по начин, който съответства на предназначението му;
б) ремонтните и поддържащите операции да не представляват опасност за качеството на ВМП;
в) конструкцията на производственото оборудване да позволява лесно и цялостно почистване; почистването се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури; когато не се използва, се съхранява сухо и почистено;
г) помещенията се поддържат, а пособията за измиване и почистване на оборудването се съхраняват и използват по начин, който не позволява те да станат източник на замърсяване;
д) оборудването се инсталира по начин, който предотвратява опасността от грешки или замърсяване;
е) производственото оборудване да не представлява риск за качеството на ВМП; материалът, от който е изработено оборудването в частите, които са в пряк досег с лекарствата, да не е реактивоспособен; оборудването да не отделя частици, които да замърсят по някакъв начин лекарството; същевременно оборудването да не абсорбира частици от ВМП, които биха оказали същото вредно влияние върху последващ ВМП;
ж) везните и измервателното оборудване, което се използва за контрол или други действия, свързани пряко или непряко с производството, да са с подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване;
з) измерващото, тегловното, записващото и контролното оборудване се калибрира и проверява през определени интервали от време с помощта на подходящи методи; за тези изпитвания се съставят протоколи, които се съхраняват;
и) фиксираните към оборудването тръбопроводи да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо, и посоката на потока;
к) тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода се дезинфекцират в съответствие с утвърдени писмени процедури; в тези процедури се описва подробно начинът на работа, границите на микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат;
л) в зоните за производство и контрол на качеството по възможност не се съхранява повредено оборудване; то следва своевременно да бъде изнасяно или поне да бъде поставен етикет, че е дефектно.

I. Общи положения
1. Добрата документация съставлява основна част от системата за осигуряване на качеството. Разбираемо написаната документация предотвратява допускането на грешки, които могат да възникнат при устно предаване на информацията, и дава възможност да бъде проследена историята на всяка партида. Спецификациите, инструкциите за работа, производствените регламенти, утвърдените процедури, партидната документация да са без грешки и да са съставени в писмен вид по начин, който да позволява тяхното правилно разбиране от страна на прекия изпълнител. От първостепенна важност е четливостта на документите.
2. Спецификациите са подробно описание на изискванията, на които отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството. Те служат за основа за оценка на качеството на ВМП.
3. Регламентът за производство представлява документ, който определя всички използвани изходни материали, както и всички производствени и опаковъчни операции.
4. Стандартните оперативни процедури представляват утвърдени инструкции в писмена форма за изпълнение на известни операции, например почистване, преобличане, контрол на околната среда, вземане на проби, изпитвания, поддържане и работа на съоръженията.
5. Партидната документация позволява да се направи пълно проследяване на историята на всяка производствена партида, включително и разпространението й, а също така да се проследят и всички обстоятелства, свързани с качеството на крайния ВМП.
6. Документите се съставят целесъобразно, внимателно се попълват, преразглеждат и разпределят. Те се съобразяват със съответните части от производствените и търговските документации.
7. Всеки документ се одобрява, подписва и датира от съответните упълномощени лица.
8. Съдържанието на всеки документ не трябва да е двусмислено и трябва да носи ясно и точно наименование, същност и предназначение. Документите да са съставени по ясен и недвусмислен начин, който позволява прегледност и лесна проверка. Копията на документите да са ясни и четливи. Копията на документацията, свързана с производството, да не се различават от основния документ.
9. Документите периодично се преразглеждат и обновяват в съответствие с промените в регламента за производство и разрешението за употреба. Даден документ се преглежда в определен порядък, който да не допуска неправомерното използване на неутвърдени или отменени документи.
10. Всички документи трябва да бъдат печатани. Когато документът се нуждае от вписване на определени параметри, то това трябва да стане с ясен, четлив и неизличим почерк. За тяхното нанасяне се предвижда достатъчно място, както и за подписа на оператора и контрольора.
11. Всяка поправка върху вече нанесени данни носи дата и подпис на отговорното лице, нанесло промяната; поправката следва да се нанася по начин, който да позволява прочитането на оригиналната информация. Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката.
12. Партидната документация се изготвя или попълва по време на извършването на всяка дейност и по начин, който позволява да се проследят всички обозначени дейности, свързани с производството на конкретната партида ВМП. Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на крайния ВМП.
13. Данните от производствения процес и съпътстващите действия могат да се записват и съхраняват електронно, фотографски или по друг подходящ и сигурен начин. Трябва да има разработени подробни процедури за работа на използваната система за записване на данните и за проверка на точността на записите. Когато документацията се обработва електронно, само упълномощените лица могат да нанасят или изменят данните в компютъра. Достъпът до компютъра е ограничен посредством пароли или други начини, а резултатът от вписването на критични данни се проверява. Електронно съхраняваната партидна документация да е предпазена от заличаване чрез разпечатване, прехвърляне върху магнитна лента, микрофилми или по друг начин. Особено важно е данните да бъдат винаги на разположение през периода на съхранението им.
II. Спецификации
Производителят да разполага с подходящи утвърдени и датирани спецификации за изходните и за опаковъчните материали, както и за крайния ВМП (готовия ВМП), а където е необходимо, за междинните или насипни ВМП също се утвърждават спецификации.
1. Спецификации за изходните и опаковъчните материали:
а) спецификациите за изходните и първичните или напечатаните опаковъчни материали да съдържат като приложение описание на материала, включващо:
наименование и вътрешен код за справка;
справка към фармакопейна монография, ако има такава; ако няма, то следва да се посочат съответните методи;
одобрения доставчик на веществото или материала, както и име и адрес на производителя, ако той е различен от доставчика;
образец на печатните материали;
б) указания за вземане на проби и изпитване или справка към методиката за изпитване;
в) качествени и количествени изисквания със съответните граници на приемане;
г) условия за съхранение и предпазни мерки;
д) максимален период на съхранение, след който следва да се извърши повторно изпитване по утвърдените методики.
2. Спецификации за междинните и насипните ВМП.
Производителят да има спецификации за междинните и насипните ВМП в случай, че те се доставят в предприятието или представляват краен ВМП, предоставян на друг производител. Спецификации за междинните ВМП се утвърждават, когато това се налага, за целите на контрола на крайния ВМП. Спецификациите за изходните ВМП да са сходни със спецификациите за крайния ВМП.
3. Спецификациите за крайните ВМП съдържат:
а) наименование на ВМП и вътрешен код, където е приложимо;
б) формулата или отнасящите се до състава данни;
в) описание на лекарствената форма и подробности за опаковката;
г) указания за вземане и изпитване на проби или справка към методиката за изпитване;
д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане;
е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработването, когато това е необходимо;
ж) срок на годност.
III. Регламент за производство и производствени инструкции
1. Производителят разполага с официално утвърдени регламенти за производство и производствени инструкции за всеки ВМП и всяка партида, която ще се произвежда. Те могат да се комбинират в един документ.
2. Регламентът за производство съдържа:
а) наименование на ВМП и вътрешен код, свързан със спецификацията му;
б) описание на фармацевтичната форма, състава на ВМП и неговия партиден номер;
в) списък на всички използвани изходни материали, техните количества и качество; описание на означеното използвано име и справка, отнасяща се до качествените характеристики на тези материали; да са посочени и веществата, които могат да се загубят по време на производството;
г) изявления за очаквания добив от крайния ВМП с допустими граници, а когато е необходимо, и съответните добиви от междинни ВМП.
3. Производствените инструкции съдържат:
а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва;
б) начина на работа или препоръка за начина на работа, по който да се извърши подготовката на основното оборудване, например почистване, сглобяване, калибриране, стерилизиране;
в) подробни инструкции, които описват последователно всички производствени процеси, например проверка на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне на материалите, време на смесване, температура;
г) инструкции за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници;
д) когато е необходимо, и изискванията за съхранение на насипните ВМП, които включват вида на опаковката, нейното етикетиране, параметри на околната среда, в която се съхраняват;
е) всички специални предпазни мерки, които следва да се спазват.
IV. Инструкции за опаковане
1. Производителят разполага с официално утвърдени инструкции за опаковане на всеки ВМП, за всяка големина и вид, които се произвеждат.
2. Инструкциите за опаковане включват:
а) наименование на ВМП;
б) описание на фармацевтичната му форма и състава, в който се прилага;
в) големина на опаковката, изразена по отношение на броя, теглото или обема на ВМП в крайната опаковка;
г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина; в този списък да са посочени количеството, размерът и видът на опаковъчните материали, както и вътрешните кодове, отнасящи се към спецификациите на всеки опаковъчен материал;
д) когато е подходящо, образец или копие от одобрените опаковъчни материали, на който да са показани местата за поставяне на партидния номер и срока на годност на ВМП;
е) специални предпазни мерки, които следва да се предприемат преди започване на операциите и включват преглед на площите и оборудването и проверка на чистотата на опаковъчната линия;
ж) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими допълнителни операции, и необходимото оборудване;
з) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за вземане на проби и допустимите граници.
V. Партидна производствена документация
1. Партидната производствена документация се изготвя за всяка произвеждана партида. Тя съответства на действащия утвърден регламент за производство и производствени инструкции. При подготовката на партидната производствена документация се избягват грешки при изготвяне на копията. Документацията носи номера на партидата, която се произвежда.
2. Преди началото на производствения процес се документират проверките, които са извършени, за да се установи, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящото производство, и че оборудването е чисто и подходящо за използване.
3. По време на производствения процес се документират всички дейности, които се извършват, и след приключването им документът се подписва от лицето, отговорно за производствените операции, и се поставят датите на извършването им.
4. Партидната документация съдържа:
а) наименование на ВМП;
б) дата и час на започване на процеса, включително и междинните етапи, както и тези на завършване на процеса;
в) името на лицата, отговорни за всеки етап от производствения процес;
г) инициалите на оператора на различните етапи от производството и когато е необходимо, на лицето, което контролира тези действия (например тегленето);
д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и действително измерените количества на всеки изходен материал (тук се включват партидният номер и количеството на някои от прибавените, възвърнатите или преработваните материали);
е) всички важни производствени операции, които се прилагат, и специализираното оборудване, което се използва;
ж) протоколите от контрола в процеса на производството, получените резултати и инициалите на длъжностните лица, извършили изпитванията;
з) добива на ВМП на различните етапи на производството;
и) забележки за особените проблеми, които включват подробности и официални предписания за някои отклонения от утвърдения регламент за производство и от производствените инструкции.
VI. Партидна опаковъчна документация
1. Партидната опаковъчна документация се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя се основава на съответните части от опаковъчните инструкции в регламента за производство. При подготовката на тази документация се избягват грешки при изготвяне на копията. Партидната опаковъчна документация носи номера на партидата и количеството на насипния ВМП, който се опакова, както и партидния номер и планираното количество на крайния ВМП, който трябва да се получи. Преди началото на опаковъчните операции се документират проверките, които са извършени, за да се установи, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции, и че оборудването е чисто и подходящо за използване.
2. В следващата информация се включва използваното време на всеки процес, който се извършва, и след приключването му документът се обозначава с дата и подпис на лицето/лицата, отговорно/и/ за опаковъчните операции.
3. Партидната опаковъчна документация съдържа:
а) наименование на ВМП;
б) датата /датите и времето на опаковъчните операции;
в) името на отговорното лице, което извършва опаковъчните операции;
г) инициалите на операторите на различните етапи;
д) документи от проверките за идентичност и съответствие с опаковъчните инструкции, които включват и резултатите от контрола в процеса на опаковането;
е) подробности за проведените опаковъчни операции, включително и справка за оборудването и използваните опаковъчни линии;
ж) където е възможно, мостри от използваните печатани опаковъчни материали, включително и образци от партидния номер, срока на годност и всякакви допълнителни означения;
з) бележки върху всякакви особени проблеми или необичайни случаи, включващи подробности с писани разрешения за всяко отклонение от производствената формула и производствените инструкции;
и) количеството и номера или идентификацията на всички печатни опаковъчни материали и използваните насипни ВМП, употребявани, унищожени или върнати на склад, и количествата на получения ВМП с цел да се получи информация, необходима за съответната рекламация.
VII. Протоколи за получаване и процедури
1. Протоколите за получаване представляват писмени процедури и документи за получаване на всички доставени, всички изходни, първоначални и напечатани опаковъчни материали.
2. Протоколите за получаване включват:
а) наименование на материала върху предавателната бележка и опаковката;
б) фирмено наименование и/или код на материала (ако то е различно от буква "а");
в) дата на получаване;
г) име на производителя доставчик и ако е необходимо, име на производителя;
д) партиден номер, определен от производителя, или референтен номер;
е) цялото количество на материала и броя на получените контейнери;
ж) партиден номер, определен след получаването;
з) някои уместни забележки (например състоянието на опаковките).
3. Производителят да има писмени вътрешни процедури за етикетиране, карантиниране и съхранение на изходните, опаковъчните и други материали.
VIII. Взимане на проби
Производителят да разполага с писмени процедури за вземане на проби, които включват лицата, упълномощени за това; методите и оборудването, което се използва; количеството на взетата проба и някои предпазни мерки за избягване на замърсяването на материала или влошаване на качеството му (виж раздел VI, точка V, подточка 3 на тази глава).
IX. Изпитвания
Производителят да има писмени процедури за изпитване на материалите и ВМП в различните етапи на производство; да има описани също методите и оборудването, което трябва да се използва. Тестовете се изпълняват съгласно раздел VI, точка VI, подточка 3.
Х. Други
1. Производителят да има налични писмени процедури за освобождаване и отказване на материалите и ВМП и особено по отношение на освобождаването за продажба на крайния ВМП от квалифицирано лице (лица).
2. За разпределението на всяка партида от ВМП се съставят протоколи, за да може, ако е необходимо, да се улесни отзоваването на партидата (виж глава осма).
3. Производителят да има писмени процедури със записване на предприетите действия и произтичащите заключения във връзка със:
валидирането;
монтирането и калибрирането на оборудването;
поддръжката, почистването и здравеопазването;
персоналните въпроси, включващи обучение, облекло, хигиена;
контрола на околната среда;
борбата с вредители;
оплакванията и жалбите;
отзоваванията;
връщанията.
4. Да има ясни процедури за основното производство и за проверка на съоръженията.
5. За основното оборудване и за това с важно значение се водят дневници, където се записват някои дейности, свързани с валидирането, калибрирането, поддръжката или ремонта му. В тях се включват и данни за хората, които са извършили тези операции.
6. Водят се също дневници, в които в хронологичен ред се записва използваното основно или критично оборудване, както и площите, където са произведени ВМП.

I. Принцип
Производствените операции следват ясно определени процедури. Те се изготвят съгласно принципите на ДПП по начин, който гарантира получаване на ВМП с необходимото качество и в съответствие с лиценза за производство.
II. Общи положения
1. Производството се осъществява и ръководи от компетентен персонал.
2. Всички операции с материалите и ВМП, като получаване и карантиниране, взимане на проби, съхраняване, етикетиране, освобождаване, обработване, опаковане и разпределение, се извършват съгласно писмените процедури и инструкции и когато е необходимо, се документират.
3. Всички материали, които постъпват, се проверяват, за да се удостовери, че пратката съответства на заявката. Опаковките се почистват, където е необходимо, и се етикетират с нужните данни.
4. Повредата на опаковките и всички други проблеми, които могат да се отразят отрицателно върху качеството на материалите, се проучват, протоколират и докладват в отдел КК.
5. Материалите и крайните ВМП, които постъпват, се карантинират физически или административно веднага след получаването или производството им дотогава, докато не бъдат освободени за използване или разпределение.
6. Междинните и насипните ВМП, които са доставени от външен производител, се третират и обработват при получаването им като изходни материали.
7. Всички материали и ВМП се съхраняват при условия, определени от производителя им, и при спазени изисквания за разделно съхранение по партиди, както и за правилно движение на стоките в склада.
8. Необходимо е да се извършва проверка на добивите и съгласуване на количествата, за да се установи, че те не се отклоняват от допустимите граници.
9. Не се извършват операции с различни ВМП, едновременно или последователно в едно и също помещение, ако това създава опасност за смесване и кръстосано замърсяване.
10. На всеки етап от производствения процес ВМП и материалите се предпазват от микробно и друго замърсяване.
11. При работа със сухи материали и ВМП се предприемат всички необходими мерки, за да се избегне отделянето и разнасянето на прах. Предприемат се и допълнителни мерки при работа със силнотоксични (активни) или чувствителни материали.
12. По време на цялото производство върху всички опаковки с насипни ВМП, върху основните части от оборудването, а когато е необходимо, и в производствените помещения се поставят етикети, които обозначават ВМП или материала, който се произвежда, неговата устойчивост (където е необходимо) и серийния номер. Когато е необходимо, може да бъде означен и производственият етап.
13. Етикетите върху опаковките, оборудването и помещенията са четливи, недвусмислени и с приетото в производството оформление. Полезно е в допълнение на текста върху етикетите те да бъдат оцветени в цвят, който показва състоянието (например карантина, одобрено, отхвърлено, чисто).
14. Извършват се проверки, за да се гарантира, че тръбопроводите или други части от оборудването, които се използват за пренасянето на ВМП от едно работно място на друго, са правилно свързани.
15. Всяко отклонение от инструкциите или процедурите се избягва винаги, когато това е възможно. Ако възникнат отклонения, те се одобряват писмено от компетентно лице, а когато е необходимо, и от отдел КК.
16. Достъпът до производствените помещения е само за упълномощения персонал.
17. Не се допуска производството на нелекарствени ВМП в помещения и с оборудване, предназначени за ВМП.
III. Предотвратяване на кръстосаното замърсяване в производството
1. Не се допуска замърсяването на ВМП или изходни суровини от други ВМП или суровини. Опасността от случайно кръстосано замърсяване произтича от неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, капки и микроорганизми от материалите и обработваните ВМП, от оборудването и от облеклото на операторите. Значимостта на този риск варира в зависимост от вида на замърсителя и ВМП, който е замърсен. Сред най-опасните замърсители са сензабилизиращи материали, биологични препарати, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитостатици и други силноактивни материали. ВМП, за които замърсяването е най-опасно, са тези, които се прилагат инжективно, както и тези, които се прилагат в големи дози и/или продължително време.
2. Техническите и организационните мерки за избягване на кръстосаното замърсяване включват:
а) производство в отделни производствени помещения (изисква се за ВМП, като пеницилини, живи ваксини, живи бактериални препарати или някои други биологични ВМП) или кампанийно (в различно време) с последващо подходящо почистване;
б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и аспирация на въздуха;
в) свеждане до минимум на опасността от замърсяване поради връщане на непречистен или недостатъчно пречистен въздух;
г) съхраняване на предпазното облекло в зоните, в които се произвеждат лекарствени ВМП, изискващи специални мерки за предпазване от кръстосано замърсяване;
д) прилагане на процедури за почистване и дезинфекция с доказана ефективност; трябва да се има предвид, че недостатъчното почистване е чест източник на кръстосано замърсяване;
е) използване на "затворена система" при производството на ВМП;
ж) изпитване за остатъци и поставяне на етикети, показващи дали съоръжението е почистено или не.
3. Мерките, които се предприемат за ограничаване и предотвратяване на кръстосаното замърсяване, периодично се оценяват за степента на тяхната ефективност по предварително уточнени процедури.
IV. Валидиране
1. Валидирането подпомага ДПП и се извършва в съответствие с определените процедури. Резултатите и заключенията се протоколират.
2. Когато се възприеме някоя нова производствена формула или метод, се доказва, че са подходящи за установените процедури. За даден процес, който изисква специфични материали и оборудване, се доказва, че той осигурява постоянно, отговарящо на изискванията качество.
3. Значимите изменения в производствения процес, включително всички промени в оборудването и материалите, които могат да въздействат върху качеството на ВМП и/или върху възпроизводимостта на процеса, се валидират.
4. Процесите и процедурите се подлагат на периодични контролни ревалидации, за да се осигури, че те са все още годни да постигнат желаните резултати.
V. Изходни суровини
1. Покупката на изходни материали е важна операция, която се осъществява от персонал, който има подробна и пълна информация за производителя снабдител.
2. Изходните суровини се закупуват само от одобрени доставчици, посочени върху съответната спецификация, и когато е възможно, се закупуват директно от производителя. Препоръчително е утвърдената от производителя спецификация за изходните материали да бъде обсъдена с доставчика. С производителя и доставчика се обсъждат всички страни на производството и контрола на съответния изходен материал, които включват изискванията за обработване, опаковане и етикетиране, както и начина за евентуални рекламации и отказване на суровината.
3. Опаковките от всяка доставка се проверяват за цялостност на опаковката и печата, както и за съответствие между придружаващите документи и означенията върху етикета на доставчика.
4. Ако пратката материали се състои от различни партиди, всяка партида се разглежда като отделен обект при вземането на проби, изпитването и освобождаването на партидата.
5. Изходните материали в складовите помещения са етикетирани по подходящ начин (виж точка II, подточка 13 на този раздел). Етикетите носят най-малко следната информация:
а) наименованието на ВМП и когато е необходимо, вътрешен код;
б) партиден номер, определен при получаването;
в) където е уместно, статуса на изходния материал (в карантина, при тест, при освобождаване, при бракуване);
г) където е уместно, срок на годност или датата, след която е необходимо да се извърши повторен анализ.
6. Когато се използва напълно компютъризирана система за съхранение, не е задължително цялата горепосочена информация да се постави на етикета.
7. Трябва да има стандартна оперативна процедура или система от мерки, които да осигуряват идентичността на съдържимото за всяка опаковка изходен материал.
8. Контейнерите за насипни суровини, от които са били взети проби, да са идентифицирани (виж раздел VI, точка V, подточка 3).
9. Използват се само изходни материали, които са минали през КК и които са в срок на годност.
10. Изходните материали се отпускат само от определените за това лица, като това става въз основа на писмени процедури, за да се осигури отпускането на точно необходимия материал, точно измерен в чисти и етикетирани опаковки.
11. Всеки раздаден материал и неговата маса или обем се проверяват независимо, а проверката се документира.
12. Раздадените за всяка партида материали са с ясно обозначение за назначението им и се държат заедно.
VI. Производствени операции: междинни и насипни ВМП
1. Преди да започне каквато и да е производствена операция, се взимат мерки, които да гарантират, че производствената площ и оборудването са чисти и свободни от изходни материали, ВМП, остатъци от ВМП или документи, които не са необходими за предстоящите операции.
2. Междинните и насипните ВМП се съхраняват при подходящи условия.
3. Критичните процеси се валидират (виж "Валидиране" в този раздел).
4. Всички необходими контроли по време на производствения процес се изпълняват и документират.
5. Всяко значимо отклонение от очаквания добив се записва и проучва.
VII. Опаковъчни материали
1. На закупуването, обработването и контрола на първичните опаковъчни и печатни материали се оказва същото внимание както и на изходните материали.
2. Печатните материали се съхраняват по начин, който изключва достъпа на неупълномощен персонал. Нарязаните готови етикети и други печатни материали се съхраняват и пренасят в отделни затворени контейнери, за да се предотврати смесването им. Опаковъчните материали се пускат за употреба само от упълномощен персонал, като се спазва предварително одобрена и документирана процедура.
3. На всяка пратка или партида печатни или първични опаковъчни материали се поставя специфичен код или идентифициращ знак.
4. Всички първични или печатни опаковъчни материали, които не са актуални или са негодни за употреба, се унищожават и за това се съставя протокол.
VIII. Опаковъчни операции
1. Когато се регламентира програма за опаковъчни операции, се набляга на намаляването на риска от кръстосано замърсяване, смесване или заместване. Различните ВМП не се опаковат в непосредствена близост, освен ако не са физически разделени.
2. Преди да започнат опаковъчните операции, работната зона, опаковъчните линии, печатните машини и другото оборудване се проверяват дали са чисти и свободни от други ВМП, материали или документи, използвани преди това, и които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции. Чистотата на опаковъчната линия се проверява на основата на предварителен въпросник за извършването им.
3. На всяка опаковъчна линия или място за опаковане се указват наименованието и партидният номер на ВМП, който се опакова.
4. Всички ВМП и опаковъчни материали, които ще се използват, при доставянето им в отдела за опаковане се проверяват за количество, идентичност и съответствие с инструкциите за опаковане.
5. Преди напълването опаковките трябва да са почистени. Взимат се мерки за избягване и отстраняване на всички източници на замърсяване, като стъклени отломъци и метални частици.
6. Етикетирането се извършва непосредствено след пълненето и затварянето. Ако това не е възможно, се взимат мерки, за да се избегне смесване или погрешно етикетиране.
7. Правилното изпълнение на всяка операция по надписване (например кодов номер, срок на годност), която се извършва поотделно или в хода на опаковането, се проверява и документира. Ръчното поставяне на означенията върху опаковките се проверява на определени интервали.
8. Специални грижи се полагат, когато се използват единични етикети и когато някое означение е допълнително поставено извън опаковъчната линия. Обикновено се предпочитат етикети на ролка, при използването на които се избягва опасност от смесване.
9. Извършва се проверка за правилното функциониране на електронните броячи, четци на кодове и други подобни устройства.
10. Напечатаната и щампованата информация върху опаковъчния материал да е ясна и устойчива на избледняване и изтриване.
11. Контролът по време на опаковането включва най-малко следното:
а) външен вид;
б) цялост на опаковките;
в) дали се използва точно този ВМП и точно тези опаковъчни материали, които трябва;
г) дали означенията са правилни;
д) правилно функциониране на наблюдаваната линия.
Пробите, взети от опаковъчната линия, не се връщат обратно.
12. Ветеринарномедицински препарати, попаднали при необичайни обстоятелства, могат да се включат обратно в опаковъчния процес само след специална инспекция, изпитване и одобряване от упълномощения за това персонал. За тази операция се запазва подробна информация.
13. Щателно се проучва и обяснява преди освобождаването на ВМП всяко значително или необичайно противоречие при съгласуване на количествата на насипния ВМП и опаковъчните материали с броя на произведените опаковки.
14. След приключване на опаковъчните операции неизползваните опаковъчни материали, върху които е нанесен партиден номер, се унищожават, за което се изготвя протокол. Трябва да има писмена процедура за връщане обратно в склада на опаковъчните материали, върху които не е нанесен партиден номер.
IX. Крайни ВМП
1. Крайните ВМП се съхраняват в условия на карантина преди окончателното им освобождаване за продажба при условията, установени от производителя.
2. Оценката на крайния ВМП и документацията, която е необходима за освобождаване на ВМП за продажба, са описани в раздел VI (Контрол на качеството).
3. След освобождаване крайните ВМП се съхраняват като складова наличност при условия, определени от производителя.
Х. Отхвърлени, възстановени и върнати ВМП
1. Всички отхвърлени ВМП и материали се обозначават ясно като такива и се съхраняват разделно от другите в затворени помещения. Те се връщат на доставчика, за да се унищожат или когато това е възможно, да се преработят. Всяко такова действие се одобрява и документира от упълномощено за това лице.
2. Преработването на отхвърлените ВМП се допуска само като изключение. То може да се разреши само ако не засяга качеството на крайния ВМП, отговаря на изискванията на спецификацията и се извършва в съответствие с определената и одобрена процедура, след оценка на евентуалните рискове. Цялата документация от преработката се съхранява.
3. Предварително се одобрява възстановяването на цялата или част от произведената преди това партида, която отговаря на изискванията за качество, в партида от същия ВМП на определен етап от производството. Това възстановяване се извършва в съответствие с определена процедура, след оценка на евентуалните рискове, включително и срока на годност. Възстановяването се документира.
4. Необходимостта от допълнителни изпитвания на крайния ВМП, който е преработен или в който е включен възстановен ВМП, се съгласува с отдел КК.
5. Върнатите от пазара ВМП, след като са подложени на контрола на производителя, се унищожават, освен ако несъмнено е установено, че тяхното качество е задоволително. Тогава те могат да бъдат пуснати отново за продажба, преетикетирани или възстановени в следваща партида само след като бъдат оценени от отдел КК в съответствие с писмена процедура. При тази оценка се взима предвид природата на ВМП, необходимостта от специални условия за съхранение, историята и времето, изтекло след експедирането му. Когато възникнат някои съмнения за качеството на ВМП, той не може да се счита за подходящ за повторно експедиране и използване, освен ако не е възможно химическо преработване за възстановяване на активната съставка. Всички предприети действия се документират.

I. Същност
Контролът на качеството се занимава с вземането на проби, спецификациите и изпитванията, както и с организацията, документацията и процедурите за освобождаване на ВМП, които гарантират изпълнението на необходимите съответни тестове. Контролът на качеството съблюдава материалите да не се освобождават за употреба, нито ВМП - за продажба или доставка, докато не бъде преценено, че отговарят на изискванията за качество. Контролът на качеството не се ограничава само с лабораторни процедури. Специалистите се включват при вземането на всички решения, свързани с качеството на ВМП. Независимостта на отдел КК от отдел "Производство" е съществено условие за правилната дейност на КК.
II. Общи положения
1. Всеки производител разполага с отдел КК. Този отдел е независим от другите отдели и се ръководи от лице с подходящи квалификация и опит. Отделът трябва да разполага с една или няколко лаборатории за контрол на качеството, които са подходящо оборудвани и с необходимия персонал за осигуряване ефективно изпълнение на всички задължения за контрол върху качеството на произвежданите ВМП.
2. Основните задължения на ръководителя на отдел КК са посочени в раздел II на тази глава. Отдел КК има и други задължения, които се състоят в разработване, валидиране и прилагане на всички процедури за контрол на качеството, съхранение на съответните проби от материалите и ВМП, осигуряване на правилното етикетиране на опаковките с материали и ВМП, осигуряване на наблюдение върху стабилността на ВМП, участие в проучването на оплакванията, свързани с качеството на ВМП, и др. Всички тези дейности се извършват в съответствие с писмени процедури и при необходимост се протоколират.
3. Оценката на крайния ВМП обхваща всички фактори, като условията на производство, резултатите от изпитванията в процеса на производство, преглед на производствената (включително и на опаковъчната) документация, установяване на съответствие със спецификацията на крайната опаковка в завършен вид.
4. Персоналът на отдел КК трябва да има достъп до производствените помещения за вземане на проби и извършване на проучвания, когато е целесъобразно.
III. Добра лабораторна практика за контрол на качеството
1. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории отговарят на изискванията за помещения на отдела КК, посочени в раздел III на тази глава.
2. Персоналът, помещенията и оборудването в лабораториите са съобразени със задачите, наложени от естеството и мащаба на производствените операции. Използването на външни лаборатории става в съответствие с принципите, посочени в раздел VII на тази глава. Договорът за анализи се допуска при определени условия, като това се посочва в протоколите за КК.
IV. Документация
1. Лабораторната документация се води в съответствие с основните положения, описани в раздел IV на тази глава. Важна част от тази документация за КК със следните детайли трябва да бъдат на разположение на отдел КК:
а) спецификации;
б) инструкции за вземане на проба;
в) инструкции за изпитвания и протоколи (включително аналитични работни протоколи и/или лабораторни дневници);
г) аналитични протоколи и/или сертификати;
д) данни за наблюдението на околната среда, когато се изискват;
е) протоколи за валидиране на методиките за анализ, когато това е необходимо;
ж) инструкции и документиращи данни от калибриране на апаратурата и поддържане на оборудването.
2. Всички документи за КК, които се отнасят до партидната документация, се пазят една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко пет години след получаване на сертификат.
3. Препоръчва се някои данни (като резултати от аналитичните изпитвания, добиви, контрол на околната среда) да се записват по начин, който позволява да се направи оценка на направлението.
4. В допълнение на информацията, която се съдържа в партидната документация, други оригинални данни, като лабораторни дневници или протоколи, трябва да се пазят и да са лесно достъпни.
V. Вземане на проби
1. Вземането на пробите се извършва в съответствие с одобрените процедури, които описват:
а) метода, който се използва при вземането на проби;
б) оборудването, което следва да се използва;
в) количеството на пробите, които трябва да бъдат взети;
г) инструкции за изискванията при вземането на различните класове проби;
д) вида и състоянието на контейнера, който трябва да бъде използван;
е) начин на идентификация на контейнера;
ж) всички предпазни мерки и условия при вземане на пробата, особено по отношение на стерилни и вредни материали;
з) условия за съхранение на пробата;
и) инструкции за почистване и складиране на оборудването за вземане на проби.
2. Музейните проби са представителни за партидата от материала или ВМП, от който са взети. Могат да се вземат и други проби за контрол на особено важни етапи от производствения процес (например началото или края на процеса).
3. Всеки контейнер с проба носи етикет, обозначаващ съдържанието, партидния номер, датата на вземане на пробата и контейнера, от който е взета.
4. Музейните проби от всяка партида краен ВМП се пазят една година след изтичане срока на годност, и то в техните крайни опаковки и при препоръчаните условия за съхранение. Пробите от изходните вещества ( с изключение на разтворители, газове и вода) се съхраняват най-малко две години, ако тяхната стабилност позволява. Този период се намалява, ако стабилността им, отбелязана в съответната спецификация, е по-кратка. Музейните проби от материали и ВМП трябва да са достатъчни като количество, за да може да се извърши поне едно повторно изпитване.
VI. Изпитвания
1. Аналитичните методи се валидират. Всички операции, описани в лиценза за производство, се провеждат в съответствие с одобрените методи.
2. Получените при изпитванията резултати се протоколират и проверяват за съгласуваност един с друг. Всички пресмятания се проверяват.
3. Проведените изпитвания се протоколират, а протоколите съдържат най-малко следните данни:
а) наименование на материала или ВМП, а когато е необходимо, и дозировката;
б) партиден номер и когато е необходимо, производител и/или доставчик;
в) препратка към съответната спецификация и методика за изпитване;
г) резултати от изпитванията, които включват измерванията, изчисленията и справки с всички аналитични сертификати;
д) дата на изпитването;
е) подписи на лицата, провели изпитванията;
ж) подписи на лицата, проверили изпитванията и изчисленията на резултатите;
з) недвусмислено заключение за освобождаване или отхвърляне (или друго решение) с дата и подпис на определеното отговорно лице.
4. Всички контролни изпитвания по време на производствения процес, включително и тези, извършвани в производствените помещения от производствения персонал, се осъществяват в съответствие с методики, одобрени от отдел КК. Резултатите се документират.
5. Лабораторните реактиви, мерителните стъклени съдове, стандартните разтвори, стандартните вещества и хранителните среди се приготвят в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури, като се спазват изискванията за качеството им.
6. Лабораторните реактиви, предназначени за продължително използване, са означени с датата на приготвянето и подписа на лицето, което ги е приготвило. Върху етикета се посочва и крайният срок за използване на нестабилните реактиви и хранителни среди, както и специфичните условия за съхранението им.
7. Когато е необходимо, върху опаковката трябва да се посочва датата на получаването на вещества, които се използват при изпитванията (реактиви, стандартни вещества), както и указания за тяхното използване и съхранение. В някои случаи при получаването на някои реактиви или преди използването им те се подлагат на изпитване за идентичност и/или на други изпитвания.
8. Опитните животни, които се използват при изпитване на някои материали или ВМП, се поставят под карантина преди използването им. Те се хранят и контролират по начин, който осигурява пригодността им за изпитването, за което са предназначени. Те са идентифицирани и съответната документация се води така, че да показва историята на тяхната употреба.

I. Принцип
Възлагането на производството и анализите се определят точно чрез писмен договор между възложителя и изпълнителя, който точно да определя задълженията на двете страни. Договорът трябва ясно да определя начина, по който квалифицираното лице, което освобождава всяка партида от ВМП за продажба, ще изпълнява в пълна степен своите задължения.
II. Общи положения
1. В договора се определя обезпечаването на възлагателното производство и/или анализ и техническите споразумения във връзка с това.
2. Всички клаузи в договора за производство и анализ, включително и всяка една от предложените промени в технически или други клаузи, да са в съответствие с лиценза за производство на съответния ВМП.
III. Възложител на договора
1. Задължение на възложителя е да прецени дали изпълнителят е компетентен да извършва успешно работата си, която се изисква, и да осигури по смисъла на договора спазването на ръководните принципи за ДПП, описани в това приложение.
2. Възложителят е длъжен да осигури на изпълнителя цялата необходима информация за правилно извършване на дейностите, предмет на договора, в съответствие с лиценза за производство и правните изисквания, а също и да запознае изпълнителя с всички проблеми, свързани с ВМП или дейностите, предмет на договора, които могат да представляват опасност за помещения, оборудване, персонал, други материали или ВМП.
3. Възложителят е длъжен да следи дали всички произведени ВМП или материали, които му предава изпълнителят, отговарят на съответните спецификации и дали ВМП са освободени от квалифицираното лице.
IV. Изпълнител на договора
1. Изпълнителят да разполага с необходимите помещения и оборудване, познания, опит и компетентен персонал, отговарящ на изискванията за изпълнение на дейностите, възложени с договора. Договор за производство може да бъде сключен само с производител, който притежава лиценз за производство.
2. Изпълнителят се задължава да осигури материали и ВМП, които са подходящи за предназначението си.
3. Изпълнителят не може да предоставя на трети страни нито една от дейностите, които са му възложени с договора, без писмено одобрение от възложителя. Споразумението между изпълнителя и третата страна трябва да осигури същата достъпност на производствената и аналитичната информация както между първоначалния възложител и изпълнител.
4. Изпълнителят не може да предприема действия, които могат да окажат неблагоприятно въздействие върху качеството на ВМП, който се произвежда и/или анализира за възложителя.
V. Договор
1. Между възложителя и изпълнителя се сключва договор, който определя отговорностите на двете страни по отношение на производството и контрола на ВМП. Техническите страни на договора се съставят от компетентни лица с необходимите познания във фармацевтичните технологии, анализа и ДПП. Всички клаузи на договора се съгласуват между двете страни и са в съответствие с лиценза за търговия.
2. Възложеният договор трябва да определя начина, по който квалифицираното лице, освобождаващо партидата за продажба, гарантира, че всяка партида е произведена и проверена за съответствие с изискванията на лиценза за производство.
3. Договорът определя точно кой е отговорен за закупуването, изпитването и освобождаването на материалите, за извършването на производството и КК, включително и на контрола в процеса на производство и кой носи отговорност за вземането на проби и анализа им. Когато се отнася до договор за анализ, договорът трябва да определя дали изпълнителят ще взема проби за анализ от производителя или те ще му бъдат предоставени от него.
4. В договора се определя дали производствената, аналитичната и дистрибуторската документация и музейните проби (мостри) се съхраняват или са на разположение на възложителя. Всички документи, които се отнасят до оценка на качеството на ВМП в случай на оплаквания или подозрения за несъответствие с изискванията за качество, са на разположение на възложителя и са отбелязани в неговата документация.
5. Договорът да разрешава на възложителя да посещава помещенията за производство и/или анализ на изпълнителя.
6. Когато се отнася до договор за анализ, изпълнителят да е на ясно, че подлежи на инспектиране от страна на ИКВП.

I. Принцип
Всички оплаквания и друга информация, която се отнася до потенциално дефектни ВМП, се преценяват внимателно в съответствие с писмени процедури.
II. Рекламации
1. Производителят определя длъжностно лице, което да отговаря за приемане на оплакванията и с помощта на помощния персонал да взема мерки във връзка с тях. Ако с тази дейност не се занимава квалифицираното лице, то да се уведомява за всяко оплакване, разследване или за върнат от пазара ВМП.
2. Действията, които се предприемат, включително и необходимостта от изтегляне на ВМП, в случай на оплаквания, свързани с възможни дефекти на ВМП, се посочват в писмено определени процедури.
3. Всички оплаквания, свързани с несъответствия с изискванията за качеството на ВМП, се документират с първоначалните си подробности и са цялостно проучени. В проучването да участва отговорното за контрола на качеството лице.
4. Ако се установят или предполагат дефекти в една партида от даден ВМП, необходимо е да се проверят и другите партиди от него, за да се прецени дали не са настъпили промени. Особено внимание при тези проверки се обръща на партидите, които съдържат преработени ВМП.
5. Всички решения и мерки, които се вземат в резултат на оплакването, се документират и прилагат към документацията на съответната партида.
6. Документацията за оплакванията редовно се преглежда и оценява за индикации на специфични и повтарящи се проблеми, изискващи особено внимание и евентуално изтегляне на ВМП от пазара.
7. За действията, които производителят е предприел по отношение на неправилното производство, влошаване на ВМП или други сериозни проблеми, свързани с качеството, се уведомява ИКВТ.
III. Изтегляне на ВМП от пазара
1. Производителят определя лице, което да отговаря за изпълнението и координирането на действията за изтегляне на ВМП и това лице има на разположение достатъчно персонал, който да осигури изтеглянето на неотговарящите на изискванията ВМП с необходимата бързина. Отговорното за изтеглянето лице да е независимо от търговските организации. Ако това лице не е квалифицираното лице, то квалифицираното лице да се уведомява за всички действия по изтеглянето.
2. Всички действия по изтегляне се определят в писмени процедури, които се проверяват и актуализират.
3. Действията по изтегляне се организират така, че да могат да започнат незабавно и по всяко време.
4. При осъществен износ на ВМП всички компетентни органи на страните, в които е разпределен ВМП, незабавно се уведомяват, ако ВМП ще бъде изтеглен поради установени или предполагаеми дефекти.
5. Документацията за разпределението на партидите винаги да е на разположение на лицето, отговорно за изтеглянето, и да съдържа достатъчно информация за търговците на едро и пряко снабдените купувачи (с техните адреси и телефони и/или факсови номера в работно и извънработно време, номерата на партидите и разпределените количества), а също така и за изнесените ВМП и рекламни мостри.
6. Изтеглените партиди се обозначават като такива и се съхраняват отделно в защитени площи.
7. Процесът по изтеглянето се документира и се съставя окончателен протокол, в който се прави рекапитулация между разпределеното и върнатото количество от ВМП.
8. Ефективността на процедурата за изтегляне от пазара се разглежда и оценява периодично.

1. Самоинспекциите се извършват за контролиране на прилагането и съответствието на производствения процес с принципите на ДПП и за предлагане на необходимите коригиращи мерки.
2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, съоръженията, документацията, производството, КК, продажбата на ВМП, обработката на оплакванията и изтеглянето на ВМП, както и самоинспектирането се проверяват периодично по предварително разработена програма, за да се потвърждава тяхното съответствие с принципите за осигуряване на качеството.
3. Самоинспектирането се провежда самостоятелно и подробно от определените за тази цел квалифицирани лица от производственото предприятие. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти.
4. Всички самоинспекции се документират. В протоколите се отразяват всички наблюдения по време на инспекцията и когато е необходимо, коригиращите мерки, които да се приложат. Резултатите от последвалите действия също се документират.

I. Принципи
Производството на стерилни ВМП е подчинено на специални изисквания, за да се минимизират рисковете от микробиологична, механична и пирогенна контаминация. Осигуряването на качеството е особено важно и този тип производство трябва точно да следва установените валидирани методи за подготовка и процедура. Стерилността и други качествени показатели не могат да се гарантират само с изпитване на крайни процеси и крайния ВМП.
II. Общи положения
1. Производството на стерилни ВМП се провежда в чисти помещения, достъпът до които се осъществява чрез въздушни шлюзове за персонала и/или за съоръжения и материали. Помещенията се поддържат на подходящи нива на чистота и са снабдени с въздух, който преминава през филтри с подходяща ефикасност.
2. Различните операции по подготовка на отделните съставки, подготовка на крайния ВМП, както и пълненето се осъществяват в отделни зони в чистите помещения. Производствените операции са разделени в две категории: първи са тези, при които ВМП е окончателно стерилизиран, а втори са тези, при които всички или някои от етапите се провеждат асептично.
3. Чистите зони за производство на стерилни ВМП се класифицират в зависимост от изискваните характеристики за околната среда. Всяка производствена операция изисква подходящо ниво на чистота на работната среда. Това е необходимо с цел да се намали рискът от механично и микробно замърсяване на ВМП или материалите, с които се борави. За да се постигнат изискванията за чистота "по време на работа", чистите зони трябва да бъдат проектирани така, че да бъде постигнато определено ниво на чистота на въздуха "по време на почивка". За производството на стерилни лекарствени ВМП обикновено има четири категории на чисти зони:
Клас А: Локалната зона за високорискови операции, например зона за пълнене, запушване, отваряне на флакони и ампули, правене на асептични връзки. Обикновено този клас се достига чрез работещи устройства с ламинарен въздушен поток. Системата за ламинарен поток на въздуха трябва да осигури хомогенен поток въздух със скорост 0,45 м/сек 20 % V плюс/минус,което осигурява 20-кратен обмен на въздуха на час в работна позиция.
Клас В: Този клас е за помещения, където се осъществява асептично приготвяне и пълнене на ВМП и е фон за зона от клас А.
Клас С и Д: Чиста зона, в която се осъществяват по-малко критични етапи при производството на стерилни лекарствени ВМП.